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Psychosoziale Krebsberatungsstellen helfen bei vielen Fragen, vor denen Patienten und ihre Angehörigen stehen: Wie geht mein Leben jetzt weiter? Was hilft mir durch die Behandlungszeit? Auf welche Sozialleistungen habe ich Anspruch? Krebsberatungsstellen gibt es in vielen Städten. Der Krebsinformationsdienst bietet eine Suche nach Adressen. Alle aufgeführten Stellen beraten kostenlos oder gegen einen geringen Unkostenbeitrag.

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Krebsärzte, Krebskliniken: Wie findet man Spezialisten?

Krebs erfolgreich behandeln lassen – doch wo? Vor dieser Frage stehen die meisten Menschen, bei denen Krebsverdacht besteht oder bereits ein Tumor gefunden wurde. Den einen Spezialisten oder die eine Spezialistin gibt es nicht: Krebspatientinnen und Krebspatienten benötigen vielmehr ein Netzwerk von Fachleuten, die bei ihrer Behandlung und Betreuung zusammenarbeiten. Auf den Seiten des Krebsinformationsdienstes werden Tipps für Betroffene angeboten, wie man bei der Arzt- und Kliniksuche vorgehen kann, sowie Links und Quellen.

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Broschüre: Chronische Azidose

Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Einnahme von Bikarbonat helfen, den Funktionsverlust der Niere zu bremsen und den Beginn der Dialysepflicht zu verzögern.

Broschüre: Saure Zeiten
für Ihren Körper

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Arzneimittel, die mit einer Hyperlaktämie assoziiert sind:

  • Acetaminophen
  • Antiretrovirale Therapie (z. B. Stavudin, Zidovudin, Lamivudin)
  • ß2-Agonisten (z. B. Salbutamol, Terbutalin)
  • Isoniazid
  • Lactulose
  • Linezolid
  • Nalidixicsäure
  • Niacin
  • Natrium-Nitroprussid
  • Propofol
  • Simvastatin
  • Theophyllin
  • Vasoaktive Substanzen (z. B. Epinephrin, Norepinephrin)
Quelle: Brault C, et al. Front Oncol. 2018; 8: 232. [1]

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Zytostatikum Irinotecan / SN-38

Irinotecan ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen eingesetzt wird. Pharmakologisch ist Irinotecan ein Zytostatikum aus der Gruppe der Topoisomerase-Hemmer. Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ (Apoptose). Es hemmt das Enzym DNA-Topoisomerase I, das die räumliche Anordnung der DNA reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst. Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 lagern sich dem Komplex aus DNA-Topoisomerase I und DNA an und verhindern den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Irinotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keinen ausreichend wirksamen DNA-Reparaturmechanismus, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren. Irinotecan ist ein Prodrug. Es wird vor allem in der Leber durch eine Carboxyesterase vermittelte Spaltung der Carbamatgruppe zum Phenol in die aktive und lipophilere Form SN-38 überführt. SN-38 ist ein ca. 1000-fach stärkerer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I als Irinotecan selbst. Die Halbwertzeit von Irinotecan beträgt 14,2 (Spanne 6–12) Stunden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von SN-38 beträgt 10–20 Stunden. Irinotecan wird zu 50 % an Plasmaproteine gebunden, SN-38 zu 95 %. Die Zeit zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Irinotecan im Plasma beträgt ein bis zwei Stunden.

- NIEREN-NEWS -

Serum-Bicarbonat-Ausgleich verbessert Überleben

Die subakute chronische Azidose hat einen erheblichen Einfluss auf den Verlauf chronischer Erkrankungen. Sie beeinträchtigt unter anderem den Muskelstoffwechsel, steigert das Osteoporose-Risiko, stört die Herzfunktion und der Verlust der Nierenfunktion schreitet schneller voran.

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NEWS
 11.03.2021

Krebs und chronische Azidose

Krebs und chronische Übersäuerung
Eine chronische Azidose wird häufig bei Krebserkrankungen diagnostiziert. Insbesondere Patienten mit einer manifesten Laktat-Azidose (pH < 7,35, Laktat > 5 mmol/l (Hyperlaktämie)) gelten als kritischer onkologischer Notfall und haben eine schlechte Prognose [5]. Eine schnelle Diagnose und Behandlung der Azidose sowie eine möglichst rasch initiierte Chemotherapie können das Überleben der Patienten verlängern.

Reduziertes Standard-Bikarbonat

Krebspatienten zeigen aufgrund einer chronisch übersäuerten Stoffwechellage häufig schwere Symptome wie Dyspnoe (Atemnot) und Tachypnoe (beschleunigte Atmung) aber auch Muskelschwäche und einen insgesamt schlechten Allgemeinzustand. Klinisch imponiert besonders die Kussmaul-Atmung (erhöhte Atemtätigkeit (Hyperventilation) mit normaler Frequenz) mit starkem Unbehagen. Neben einem niedrigen pH-Wert wird bei erhöhten Laktatwerten häufig ein reduziertes Standard-Bikarbonat (normal: 22-26 mmol/l) und eine erhöhte Anionen-Lücke diagnostiziert. Eine Hypoglykämie (abnorm niedriger Blutzuckerspiegel) bei Laktat-Azidose ist klassisch, aber nicht immer vorhanden [6].

Laktat-Azidose / Hyperlaktämie Typ B

Tumorzellen verbrauchen große Mengen an Glucose. Sie metabolisieren Glucose trotz ausreichender Mengen an Sauerstoff und Nährstoffen bevorzugt durch Glykolyse (Warburg-Effekt). Dieser Stoffwechselweg ist zwar ineffizient, um ATP (Adenosintriphosphat) zu erzeugen, erleichtert aber primär die schnelle Aufnahme von Nährstoffen ins Tumorgewebe [2]. Die zahlreichen glykolytischen Zwischenprodukte können in Lipide, Nukleotide und Proteine umgewandelt werden, die essentielle Bestandteile von Krebszellen sind [3]. Milchsäure ist ein Nebenprodukt der Glykolyse und wird zu Laktat und einem Proton aufgespalten:

CH3-CHOH-COOH → CH3-CHOH-COO- + H+

Eine Laktat-Azidose (LA) resultiert aus der systemischen Akkumulation von Laktat und Protonen aufgrund der erhöhten Umwandlung von Pyruvat zu Laktat durch das Enzym Laktatdehydrogenase (LDH). Krebszellen können, stimuliert durch eine Hypoxie (Sauerstoffmangel) [4], aufgrund einer erhöhten Glykolyserate Laktate in großen Mengen erzeugen. Viele Faktoren können zu der hohen Geschwindigkeit der Glykolyse beitragen, insbesondere eine abweichende Expression oder Überexpression von glykolytischen Enzymen, wie z. B. der Hexokinase.

Bikarbonat-Therapie bei Karzinomen

Laktate werden in der Leber und in den Nieren metabolisiert und eliminiert. Daher können Leber- oder Niereninsuffizienz zur Entstehung einer Laktat-Azidose beitragen. Die Elimination durch eine aktive Laktat-Sekretion über die Nieren oder die Metabolisierung durch Glukoneogenese (Zuckerneubildung ) in der Leber können die tumorinduzierte erhöhte Produktion häufig nicht kompensieren [5]. Dann erhalten die Patienten mit schwerer metabolischer Azidose unabhängig von der Ätiologie häufig intravenöses Bikarbonat als primäre Akutbehandlung, um die Säure-Last zu reduzieren und die Laborparameter (Blut-pH, Standard-Bikarbonat, Anionen-Lücke) zu normalisieren. Ergänzend kann eine Hämodialyse Laktate effizient aus dem Blut eliminieren. Ziel ist es, den Patienten möglichst schnell zu stabilisieren, bevor eine Chemotherapie durchgeführt werden kann.

Laktate bei Tumorerkrankungen

Yasumasa Kato und sein wissenschaftliches Team beschreiben in ihrer Studie zum Krebsmetabolismus den Zusammenhang von Laktaten und Tumoren [4]. Dabei kamen sie zu folgenden wichtigen Ergebnissen:

  • Eine chronische metabolische Laktatazidose kann zur Tumorprogression führen und die Malignität des Tumors erhöhen.
  • Ein niedriger Laktatspiegel kann die Überlebenszeit von Krebspatienten (bei Kopf- und Halstumoren) verbessern.
  • Eine Hemmung des Laktatrezeptors GPR81 kann Tumorwachstum und Metastasierung hemmen.
  • Eine chronische Laktatazidose kann zu Rezidiven führen.

Niedriger Extrazellulärer pH fördert Invasion und Metastasierung von Krebszellen

Eine extrazelluläre Azidose in der Mikroumgebung des Tumors wird durch die Aktivität der Carboanhydrase IX aufrecht erhalten. Dadurch entsteht ein saures Milieu, das von Krebszellen toleriert wird und zur Entwicklung eines metastatischen Phänotyps beiträgt und insgesamt die weitere Invasion und Metastasierung fördert. Zusätzlich triggert ein niedriger pHe den Calcium-Einfluss in die Krebszellen, was mir einer erhöhten Resistenz gegen Krebsmedikamente asasoziiert ist, und erhöht die Radikal-Bildung, was mit einer erhöhten Metastasierung assoziiert ist [4].

Der extrazelluläre pH-Wert solider Tumore ist wegen der hohen Produktionrate an Laktat (eine Konsequenz des fermentativen glykolytischen Stoffwechsels) und aufgrund der schlechten Durchblutung eindeutig sauer. Die Azidität trägt zur Tumorprogression bei, indem sie eine Genominstabilität induziert sowie die lokale Invasion und Metastasen fördert, die Anti-Tumor-Immunität inhibiert und zu einer Resistenz gegen Chemo- und Radiotherapien führt. Systemische Puffer-Behandlungen können die Tumorazidität neutralisieren, die lokale Invasion und Metastasierung inhibieren und die Immunüberwachung in verschiedenen Krebs-Modellsystemen verbessern [11].

Orale Bikarbonat-Gabe bei Krebs

Eine adjuvante Therapie mit Natriumbikarbonat ist in verschiedenen Stadien einer Krebstherapie sinnvoll. Zunächst ist sie essentiell, um bei einer manifesten Laktatazidose die primären Parameter Blut-pH-Wert, Standard-Bikarbonat und Anionen-Lücke zu normalisieren und auf diese Weise den Patienten zu stabilisieren. Nur dann kann rasch eine Chemotherapie initiiert werden. Im weiteren Verlauf kann eine prophylaktische Gabe von oralem magensaftresistentem Natriumbikarbonat die Bikarbonatspeicher auffüllen und bei Wiederaufflammen der tumorösen Aktivität den erhöhten Verbrauch durch die anfallende Säure-Last kompensieren. Dadurch kann eine Azidose-Symptomatik vermieden und Zeit für die Initiierung einer Chemotherapie gewonnen werden.

Darüber hinaus konnte eine Studie im Computermodell zeigen, dass eine orale Gabe von Natriumbikarbonat den pH-Wert des Tumors und des umgebenden Gewebes anheben kann. Daraus folgern die Autoren, dass auf diese Weise das Tumorwachstum und die weitere Invasion gehemmt werden können [7]. Weitere Hinweise für die positiven Effekte von oralem Natriumbikarbonat bei Turmorerkrankungen konnten im Mausmodell dokumentiert werden. Die Arbeitsgruppe von Robey konnte zeigen, dass wahrscheinlich durch die Anhebung des extrazellulären tumoralen pH-Werts die Bildung von spontanen Metastasen bei Brustkrebs reduziert werden konnte [8].

Azidose erhöht Krebs- und Sterberisiko

Diverse aktuelle Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass eine regelmäßige Kontrolle der Bikarbonat-Spiegel auch bei onkologischen Erkrankungen sinnvoll ist, um bei einer chronischen metabolischen Azidose (cmA) frühzeitig eine Therapie einzuleiten und Sicherheit bei der Titration zu erhalten.

In einer Studie wurde die Assoziation zwischen der Bikarbonat-Konzentration und der Mortalität in der Allgemeinbevölkerung untersucht. Insgesamt 31.195 Personen wurden durchschnittlich 6,7 Jahre begleitet. Von den 2.798 verstorbenen Patienten, waren bei 722 kardiovaskuläre Krankheiten und bei 620 Krebserkrankungen die Todesursachen. Verglichen mit den Teilnehmern, bei denen die Serum-Bikarbonat-Level 22-26 mmol/l betrugen, hatten die Patienten mit einer cmA < 22 mmol/l ein erhöhtes Gesamtmortalitäts-Risiko und ein erhöhtes Risiko für eine krebsbedingte Sterblichkeit [9].

Es gibt neuere Hinweise für eine Verbindung zwischen niedrigen Serum-Bikarbonat-, tumoralen pH-Werten und einer krebsbedingten Entzündung. Von insgesamt 3.281 Darmkrebspatienten, die sich einer Tumorresektion unterzogen haben, gab es von 2.223 Probanden, die sich in den Stadien I-IV befanden, verfügbare Analysedaten. Die australischen Wissenschaftler stellten fest, dass die Serum-Bikarbonatspiegel in einer multivariaten Analyse mit der peri-operativen Mortalität assoziiert waren. Für das langfristige Überleben von 5 Jahren war Bikarbonat signifikant mit der Gesamtüberlebenszeit in einer univariaten, jedoch nicht signifikant in einer multivariaten Analyse assoziiert. In einer explorativen Analyse waren die Serum-Bikarbonat-Konzentrationen signifikant mit dem Lymphozyten zu Monozyten-Verhältnis und dem Neutrophilen zu Lymphozyten-Verhältnis verbunden. Fazit: Bei peri-operativen Darmkrebspatienten, waren die Serum-Bikarbonat-Spiegel mit einer 30-tägigen Überlebenszeit, nicht jedoch mit einer Fünf-Jahres-Überlebenszeit assoziiert [10].

Bikarbonat verlängert die Überlebenszeit bei Pankreaskarzinom

Urin-ph bei Alkalisierung

Wirkung von oralem Bikarbonat auf den Urin-pH-Wert. Dargestellt ist der mittlere Urin-pH-Wert vor und nach der Alkalisierungstherapie. Quelle [12]

In einer japanischen Studie erhielten Patienten mit metastasierten oder rezidivierenden Pankreaskarzinomen gleichzeitig zur Chemotherapie eine Alkalisierungsbehandlung, bestehend aus einer alkalischen Ernährung und einer Supplementierung mit oralem Natriumbikarbonat (3 bis 5 g/d). Der durchschnittliche Urin-pH-Wert war nach der Alkalisierungstherapie signifikant höher. Von Beginn der Alkalisierungsbehandlung an hatten Patienten mit einem hohen Urin-pH-Wert (> 7) eine signifikant längere mediane Gesamtüberlebenszeit, als die Erkrankten mit niedrigen Konzentrationen (<= 7) [12].

Gesamtüberleben: Das mediane Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs war in der Alkalisierungsgruppe signifikant länger als in der Kontrollgruppe [Alkalisierungsgruppe: n=36, 15,4 Monate, 95% Konfidenzintervall (CI)=10,2-24,7 vs. Kontrollgruppe: n=89, 10,8 Monate, 95% CI=8,7-12,3; p<0,005]. Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit einem Urin-pH-Wert von über 7,0 in der Alkalisierungsgruppe betrug 25,1 Monate [n=13, 95% CI=5,2-nicht anwendbar (NA)] im Vergleich zu 10,8 Monaten bei Patienten in der Kontrollgruppe (n=89, 95% CI=8,7-12,3; p<0,005)). Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem Urin-ΔpH von mehr als 1,0 in der Alkalisierungsgruppe betrug 19,8 Monate (n=10, 95% CI=6,1-NA) im Vergleich zu 10,8 Monaten für Patienten in der Kontrollgruppe (n=89, 95% CI=8,7-12,3; p<0,05). Zwanzig der 36 Patienten in der Alkalisierungsgruppe sind bis zum 31. Dezember 2019 verstorben, während 71 der 89 Patienten in der Kontrollgruppe bis zum 30. November 2017 verstorben sind.

Alkalisierung mit Bikarbonat unterstützt Chemotherapie

SN-38, ein aktiver Irinotecan-Metabolit, wird vom Intestinaltrakt während der Ausscheidung reabsorbiert, was eine Diarrhö und Neutropenie verursacht. Eine schnelle Exkretion von SN-38 soll dagegen eine Neutropenie verhindern. Orale Arzneimittel zur Alkalisierung werden als vorbeugende Mittel genutzt, um die SN-38-Wiederaufnahme zu unterdrücken. In einer japanischen Studie wurde Patienten mit Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs Irinotecan und eine orale Medikamentenkombination aus Ursodeoxycholsäure, Magnesiumoxid und Natriumbikarbonat verabreicht. Die Alkalisierungstherapie verbesserte signifikant die Anzahl an Neutrophilen und reduzierte die Dosisintensität im Vergleich zu den Probanden, die keine Alkalisierungsbehandlung erhielten. In der umfangreichen japanischen Datenbank über unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen war die Wahrscheinlichkeit einer Irinotecan-induzierten Neutropenie signifikant geringer, wenn die Substanz in Kombination mit oralen alkalisierenden Medikamenten gegeben wurde [13].

Intravenöses Natriumbikarbonat wird normalerweise in Alkalisierungsregimen zur sicheren Anwendung von hoch dosiertem Methotrexat (HDMTX) eingesetzt. Es gab aber auch schon Engpässe an Natriumbikarbonat zu i.V.-Zwecken. Die Frage war nun, ob orales Natriumbikarbonat ähnliche Effekte erzielen kann. Urinparameter, einschließlich Urinproduktion und pH-Wert, sind wichtig um das Risiko eines Nierenschadens zu minimieren, der die Nebenwirkungen und Länge des Krankenhausaufenthaltes nach HDMTX erhöht. In einer prospektiven US-amerikanischen Studie erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen und akuter lymphoblastischer Leukämie HDMTX und ein orales Regime aus Natriumbikarbonat und Acetazolamid (ein Sulfonamid mit diuretischer Wirkung) um einen Urin-pH-Wert von > 7 zu erreichen. Die Kohorte wurde anschließend mit einer Kontrollgruppe verglichen, die intravenöses Natriumbikarbonat bekam. Es zeigten sich weder Unterschiede zwischen dem oralen und dem intravenösen Alkalisierungsregime in Bezug auf die Inzidenz einer akuten Niereninsuffizienz, noch Unterschiede bei der MTX-Clearance zwischen beiden Regimen. Orales Natriumbikarbonat kann demnach durchaus eine Option sein, falls es wieder mal Engpässe mit der Substanz zu i. V. Zwecken gibt [14].

Bei Neoblasenkonstruktion Bikarbonat-Therapie

In einer deutsch-US-amerikanischen Studie haben sich 345 Patienten nach einer radikalen Zystektomie und einer Ileum-Neoblasenkonstruktion wegen eines Blasenkarzinoms einer dreiwöchigen stationären Rehabilitation unterzogen [15]. Je nach Art und Länge des ausgeschalteten Darmsegments zwecks Harnableitung kann eine metabolische Azidose auftreten. Daher ist bei der Nachsorge auf die Anfertigung einer Blutgasanalyse (BGA) zu achten. Zu Beginn der Reha, durchschnittlich 29 Tage nach der Operation, hatten 200 Patienten (58 Prozent) eine metabolische Azidose. Während des Rehazeitraums nahm der Bedarf an oralem Natriumbikarbonat-Ersatz aufgrund einer Azidose signifikant von 45,2 Prozent auf 86,7 Prozent zu, während die Harninkontinenz signifikant abnahm. Eine verminderte Harninkontinenz wurde als unabhängiger Risikofaktor für eine metabolische Azidose identifiziert. Fazit: Das Risiko einer metabolischen Azidose nach einer Neoblasenkonstruktion korrelierte mit einer kontinuierlich besseren Kontinenz in der frühen Regenerationsphase. Daher sollte der Säure-Basen-Status in diesem Zeitraum häufiger bestimmt werden, um eine metabolische Azidose zu erkennen. Der mediane Basenüberschuss war am Ende der Reha im Normbereich [15].

Fazit

Bei Krebspatienten sollte auch der Säure-Basen-Status im Fokus stehen. Denn niedrige Serum-Bikarbonat-Werte werden mit einer systemischen Entzündung assoziiert, die auch ein Kennzeichen von Krebserkrankungen ist. Die Azidität trägt u. a. zur Tumorprogression bei und begünstigt die Resistenz gegen Chemo- und Radiotherapien. Alkalisierungstherapien können zudem die Nebenwirkungen bestimmter Zytostatika lindern. Optimal ist ein stets ausgeglichener Säure-Basen-Haushalt mit einem Standard-Bikarbonat in der Blutgasanalyse (BGA) zwischen 22 mmol/l und höchstens 26 mmol/l. Die kontrollierte Einnahme von magensaftresistentem Natriumbikarbonat mit hoher Bioverfügbarkeit ist für den Säure-Basen-Ausgleich besonders geeignet und wird von Experten empfohlen.

 

Literatur

Abstract: The Warburg Effect as a Type B Lactic Acidosis in a Patient With Acute Myeloid Leukemia: A Diagnostic Challenge for Clinicians.

Introduction: The Warburg effect (WE) is an uncommon cause of type B lactic acidosis (LA) due to a deregulation of carbohydrate metabolism in neoplastic cells where lactic fermentation predominates over oxidative phosphorylation regardless of the oxygen level.

Case presentation: We report the case of a 57-year-old man presenting with concomitant acute myeloid leukemia and type B LA with asymptomatic hypoglycemia. We did not find arguments for a septic state, liver dysfunction, or acute mesenteric ischemia. The WE was suspected, and chemotherapy was immediately undertaken. We observed a rapid and sustained decrease in lactate level and normalization of blood glucose. Unfortunately, we noted a relapse of acute leukemia associated with WE soon after treatment initiation and the patient died in the Intensive Care unit.

Discussion: Some patients may present complications directly related to an underlying hematological malignancy. The WE is one of these complications and should be suspected in patients with both hypoglycemia and LA. We propose a checklist in order to help clinicians manage this life-threatening complication. Before considering WE, clinicians should eliminate diagnoses such as septic shock or mesenteric ischemia, which require urgent and specific management.

Conclusions: The diagnosis of WE can be challenging for clinicians in the Hematology department and the Intensive Care unit. Prompt diagnosis and rapid, adapted chemotherapy initiation may benefit patient survival.

Published by Frontiers in Oncology | DOI: 10.3389/fonc.2018.00232


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Abstract: Lactic acidosis - Disorders of Fluids and Electrolytes

Lactic acidosis results from the accumulation of lactate and protons in the body fluids and is often associated with poor clinical outcomes. The effect of lactic acidosis is governed by its severity and the clinical context. Mortality is increased by a factor of nearly three when lactic acidosis accompanies low-flow states or sepsis, and the higher the lactate level, the worse the outcome. Although hyperlactatemia is often attributed to tissue hypoxia, it can result from other mechanisms. Control of the triggering conditions is the only effective means of treatment. However, advances in understanding its pathophysiological features and the factors causing cellular dysfunction in the condition could lead to new therapies. This overview of lactic acidosis emphasizes its pathophysiological aspects, as well as diagnosis and management. We confine our discussion to disorders associated with accumulation of the l optical isomer of lactate, which represent the vast majority of cases of lactic acidosis encountered clinically.

Keywords: Lactic acidosis; Disorders of Fluids and Electrolytes; Hypoxia; Hyperlactatemia; Diagnosis

Published by Massachusetts Medical Society | DOI: 10.1056/nejmra1309483


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Abstract: Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation

In contrast to normal differentiated cells, which rely primarily on mitochondrial oxidative phosphorylation to generate the energy needed for cellular processes, most cancer cells instead rely on aerobic glycolysis, a phenomenon termed “the Warburg effect.” Aerobic glycolysis is an inefficient way to generate adenosine 5′-triphosphate (ATP), however, and the advantage it confers to cancer cells has been unclear. Here we propose that the metabolism of cancer cells, and indeed all proliferating cells, is adapted to facilitate the uptake and incorporation of nutrients into the biomass (e.g., nucleotides, amino acids, and lipids) needed to produce a new cell. Supporting this idea are recent studies showing that (i) several signaling pathways implicated in cell proliferation also regulate metabolic pathways that incorporate nutrients into biomass; and that (ii) certain cancer-associated mutations enable cancer cells to acquire and metabolize nutrients in a manner conducive to proliferation rather than efficient ATP production. A better understanding of the mechanistic links between cellular metabolism and growth control may ultimately lead to better treatments for human cancer.

Published by NIH Public Access | DOI: 10.1126 / science.1160809


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Abstract: Cancer metabolism: New insights into classic characteristics.

Initial studies of cancer metabolism in the early 1920s found that cancer cells were phenotypically characterized by aerobic glycolysis, in that these cells favor glucose uptake and lactate production, even in the presence of oxygen. This property, called the Warburg effect, is considered a hallmark of cancer. The mechanism by which these cells acquire aerobic glycolysis has been uncovered. Acidic extracellular fluid, secreted by cancer cells, induces a malignant phenotype, including invasion and metastasis. Cancer cells survival depends on a critical balance of redox status, which is regulated by amino acid metabolism. Glutamine is extremely important for oxidative phosphorylation and redox regulation. Cells highly dependent on glutamine and that cannot survive with glutamine are called glutamine-addicted cells. Metabolic reprogramming has been observed in cancer stem cells, which have the property of self-renewal and are resistant to chemotherapy and radiotherapy. These findings suggest that studies of cancer metabolism can reveal methods of preventing cancer recurrence and metastasis.

Keywords: Fracture prevention; Glycolysis; Warburg effect; Glutamine metabolism; Acidic extracellular pH

Published by Elsevier | DOI: 10.1016 / j.jdsr.2017.08.003


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Abstract:Lactic Acidosis in Prostate Cancer: Consider the Warburg Effect.

Lactic acidosis is a commonly observed clinical condition that is associated with a poor prognosis, especially in malignancies. We describe a case of an 81-year-old patient who presented with symptoms of tachypnea and general discomfort. Arterial blood gas analysis showed a high anion gap acidosis with a lactate level of 9.5 mmol/L with respiratory compensation. CT scanning showed no signs of pulmonary embolism or other causes of impaired tissue oxygenation. Despite treatment with sodium bicarbonate, the patient developed an adrenalin-resistant cardiac arrest, most likely caused by the acidosis. Autopsy revealed Gleason score 5 + 5 metastatic prostate cancer as the most probable cause of the lactic acidosis. Next-generation sequencing indicated a nonsense mutation in the TP53 gene (887delA) and an activating mutation in the PIK3CA gene (1634A>G) as candidate molecular drivers. This case demonstrates the prevalence and clinical relevance of metabolic reprogramming, frequently referred to as “the Warburg effect,” in patients with prostate cancer.

Keywords: Mutation, p53 mutations, PIK3CA mutations, PTEN mutations, IDH1 mutations, Prostate cancer, Lactic acidosis, Warburg effect, Metabolic reprogramming, Case report

Published by Karger Open Access | DOI: 10.1159/000485242


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Abstract: Hemodialysis for Lactic Acidosis.

Lactic acidosis (Type A) is common in critically ill patients and usually treated by correcting the underlying etiology. We present the case of a young female who presented with life-threatening lactic acidosis secondary to hematological malignancy. Timely initiation of hemodialysis was lifesaving. The case highlights the importance of considering Type B lactic acidosis (in this case secondary to a hematological malignancy) and also initiating renal replacement therapy when routine measures are ineffective.

Keywords: Hematological malignancy, hemodialysis, hyperlactatemia, lactic acidosis, malignancy

Published by Indian Society of Critical Care Medicine | DOI: 10.4103/ijccm.IJCCM_167_17


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Abstract: The potential role of systemic buffers in reducing intratumoral extracellular pH and acid-mediated invasion

A number of studies have shown that the extracellular pH (pHe) in cancers is typically lower than that in normal tissue and that an acidic pHe promotes invasive tumor growth in primary and metastatic cancers. Here, we investigate the hypothesis that increased systemic concentrations of pH buffers reduce intratumoral and peritumoral acidosis and, as a result, inhibit malignant growth. Computer simulations are used to quantify the ability of systemic pH buffers to increase the acidic pHe of tumors in vivo and investigate the chemical specifications of an optimal buffer for such purpose. We show that increased serum concentrations of the sodium bicarbonate (NaHCO3) can be achieved by ingesting amounts that have been used in published clinical trials. Furthermore, we find that consequent reduction of tumor acid concentrations significantly reduces tumor growth and invasion without altering the pH of blood or normal tissues. The simulations also show that the critical parameter governing buffer effectiveness is its pKa. This indicates that NaHCO3, with a pKa of 6.1, is not an ideal intratumoral buffer and that greater intratumoral pHe changes could be obtained using a buffer with a pKa of ~7. The simulations support the hypothesis that systemic pH buffers can be used to increase the tumor pHe and inhibit tumor invasion.

Published by NIH Public Access | DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-2394


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Abstract: Bicarbonate Increases Tumor pH and Inhibits Spontaneous Metastases

The external pH of solid tumors is acidic as a consequence of increased metabolism of glucose and poor perfusion. Acid pH has been shown to stimulate tumor cell invasion and metastasis in vitro and in cells before tail vein injection in vivo. The present study investigates whether inhibition of this tumor acidity will reduce the incidence of in vivo metastases. Here, we show that oral NaHCO3 selectively increased the pH of tumors and reduced the formation of spontaneous metastases in mouse models of metastatic breast cancer. This treatment regimen was shown to significantly increase the extracellular pH, but not the intracellular pH, of tumors by 31P magnetic resonance spectroscopy and the export of acid from growing tumors by fluorescence microscopy of tumors grown in window chambers. NaHCO3 therapy also reduced the rate of lymph node involvement, yet did not affect the levels of circulating tumor cells, suggesting that reduced organ metastases were not due to increased intravasation. In contrast, NaHCO3 therapy significantly reduced the formation of hepatic metastases following intrasplenic injection, suggesting that it did inhibit extravasation and colonization. In tail vein injections of alternative cancer models, bicarbonate had mixed results, inhibiting the formation of metastases from PC3M prostate cancer cells, but not those of B16 melanoma. Although the mechanism of this therapy is not known with certainty, low pH was shown to increase the release of active cathepsin B, an important matrix remodeling protease.

Published by NIH Public Access | DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5575


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Abstract: Serum bicarbonate concentration and cause-specific mortality: The National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2010

Objective: To assess the association between serum bicarbonate concentration and cause-specific mortality in the US general population.

Methods: A total of 31,195 individuals enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey between 1999 and 2010 were followed for a median 6.7 (interquartile range, 3.7-9.8) years. Cause-specific mortality was defined as cardiovascular, malignancy, and noncardiovascular/nonmalignancy causes. Cox proportional hazards adjusted for demographics, comorbidities, medications, and renal function were used to test the association between baseline serum bicarbonate and the outcomes of interest.

Results: Of the 2798 participants who died, 722 had a cardiovascular- and 620 had a malignancy-related death. Compared with participants with serum bicarbonate 22 to 26 mEq/L, those with a level below 22 mEq/L had an increased hazard of all-cause and malignancy-related mortality (hazard ratio [HR], 1.54; 95% CI, 1.30-1.83; and HR, 1.46; 95% CI 1.00-2.13, respectively). The hazard for cardiovascular mortality was increased by 8% with each 1 mEq/L increase in serum bicarbonate above 26 mEq/L (HR, 1.08; 95% CI, 1.01-1.15). The findings were consistent in participants with or without chronic kidney disease, with no significant interactions observed.

Conclusions: In a large cohort of US adults, serum bicarbonate concentration level below 22 mEq/L was associated with malignancy-related mortality, whereas a concentration above 26 mEq/L was associated with cardiovascular mortality. Further studies to evaluate potential mechanisms for the differences in cause-specific mortality are warranted.

Published by Elsevier Inc | DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.05.036


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Abstract: Serum bicarbonate is a marker of peri-operative mortality but is not associated with long term survival in colorectal cancer.

Aims: Inflammation is a hallmark of cancer whose activity is modulated within the tumor microenvironment by low tumoral pH. Recent evidence in the literature has suggested a link between low serum bicarbonate, low tumoral pH and cancer related inflammation. There is however little clinical evidence in human patients regarding the prognostic role of serum bicarbonate. Therefore, the primary aim of this study was to investigate the short and long-term prognostic utility of serum bicarbonate in colorectal cancer (CRC) patients undergoing resection of their primary tumor. The study also aimed to investigate the association of serum bicarbonate with known markers of systemic inflammation.

Methods: A total of 3281 consecutive patients who underwent surgical resection of their primary CRC from January 1998 to December 2012. Of these, 2223 stage I-IV patients had available data for analysis. The association of serum bicarbonate with overall survival was assessed using univariate and multivariate cox regression analyses. The association of bicarbonate with other clinicopathological variables was assessed by chi squared and Fisher's exact tests.

Results: Results: Serum bicarbonate was associated with peri-operative mortality in multivariate analysis (p<0.001). Age (p = 0.004), grade (p = 0.043), creatinine (p = 0.036) and sodium (p = 0.036) were also markers associated with peri-operative mortality. For long term survival at 5 years, bicarbonate was significantly associated with overall survival in univariate analysis (p<0.001) but was not significant in multivariate analysis (p = 0.075). In exploratory analysis, serum bicarbonate was found to be significantly associated with the lymphocyte-to-monocyte ratio (p<0.001) and neutrophil-to-lymphocyte ratio (p<0.001).

Conclusions: Conclusions: In peri-operative colorectal cancer patients, serum bicarbonate was associated with 30-day survival but not 5-year survival.

Published by PLoS One | DOI: 10.1371/journal.pone.0228466


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Abstract: Acidosis and cancer: From mechanism to neutralization

The extracellular pH of solid tumors is unequivocally acidic due to a combination of high rates of lactic acid production (a consequence of fermentative glycolytic metabolism) and poor perfusion. This has been documented by us and others in a wide variety of solid tumor models, primarily using magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI). This acidity contributes to tumor progression by inducing genome instability, promoting local invasion and metastases, inhibiting anti-tumor immunity, and conferring resistance to chemo- and radio-therapies. Systemic buffer therapies can neutralize tumor acidity and has been shown to inhibit local invasion and metastasis and improve immune surveillance in a variety of cancer model systems. This review will revisit the causes and consequences of acidosis by summarizing strategies used by cancer cells to adapt to acidosis, and how this acidity associated with carcinogenesis, metastasis, and immune function. Finally, this review will discuss how neutralization of acidity can be used to inhibit carcinogenesis and metastasis and improve anti-cancer immunotherapy.

Keywords: Acidosis; Carcinogenesis; Immunotherapy; Metastasis; Neutralization.

Published by SpringerLink | DOI: 10.1007/s10555-019-09787-4


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Abstract: Effects of alkalization therapy on chemotherapy outcomes in metastatic or recurrent pancreatic cancer.

Background / Aim: Neutralization of the acidic tumor microenvironment, which is associated with both progression and drug resistance of cancer cells, may be a new treatment option for progressing forms of cancer. We conducted a case-control study to investigate the effects of alkalization therapy, consisting of an alkaline diet with supplementary oral sodium bicarbonate, in patients with metastatic or recurrent pancreatic cancer (study registration no.: UMIN000036126).

Patients and methods: Thirty-six patients in the alkalization group (Karasuma Wada Clinic; alkalization therapy plus chemotherapy) were retrospectively compared to 89 patients in the control group (Kyoto University Hospital; chemotherapy only).

Results: The median overall survival (OS) in the alkalization group was significantly longer than that in the control group (15.4 vs. 10.8 months; p<0.005). In the alkalization group, mean urine pH was significantly increased after alkalization therapy [6.38±0.85 (before) vs. 6.80±0.71 (after); p<0.05]. Furthermore, the median OS of patients with increased urine pH (pH>7.0 or ΔpH>1.0) in the alkalization group was significantly longer than that of the control group.

Conclusions: Alkalization therapy may enhance the effects of chemotherapy in patients with advanced pancreatic cancer.

Keywords: Pancreatic cancer; alkaline diet; alkalization therapy; bicarbonate; tumor microenvironment; urine pH.

Published by in vivo | DOI: 10.21873/invivo.12080


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Abstract: Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: Analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database.

Pupose: SN-38, an active metabolite of irinotecan, is reabsorbed by the intestinal tract during excretion, causing diarrhoea and neutropenia. In addition, the association between blood levels of SN-38 and neutropenia has been reported previously, and the rapid excretion of SN-38 from the intestinal tract is considered to prevent neutropenia. Oral alkalization drugs are used as prophylactic agents for suppressing SN-38 reabsorption. The relationship between oral alkalization drugs and neutropenia, however, has not been well studied. The aim of this study was to investigate the relationship between oral alkalization drugs and neutropenia in irinotecan-treated patients.

Methods and Results: Patients with cervical or ovarian cancer were administered irinotecan and investigated by medical chart reviews to determine whether oral alkalization drugs were effective at ameliorating irinotecan-induced neutropenia. The drug combination in the oral alkalization drugs-ursodeoxycholic acid, magnesium oxide, and sodium hydrogen carbonate-significantly improved neutrophil counts and reduced dose intensity compared with those of non-users. In the large-scale Japanese Adverse Drug Event Report database, the reporting odds ratio of irinotecan-induced neutropenia was significantly lower when irinotecan had been given in combination with oral alkalization drugs.

Conclusions: These data indicate that oral alkalization drugs may reduce the frequency of neutropenia caused by irinotecan administration, making it possible to increase the dose safely.

Keywords: Alkalization drugs; Irinotecan; JADER; SN-38; Supportive care.

Published by SpringerLink | DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y


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Abstract: A prospective study on urine alkalization with an oral regimen consisting of sodium bicarbonate and Acetazolamide in patients receiving high-dose Methotrexate.

Purpose: Intravenous (IV) sodium bicarbonate is typically used in alkalization regimens for the safe use of the chemotherapeutic agent high-dose methotrexate (HDMTX). Urine parameters including urine output and pH are important in order to minimize the risk of kidney injury, which increases adverse effects and hospital length of stay following HDMTX. IV sodium bicarbonate has been on shortage, and there are limited literature describing the safety of alternative regimens.

Patients and methods: A single institution, prospective analysis of non-Hodgkin's lymphoma and acute lymphoblastic leukemia patients receiving HDMTX for central nervous system (CNS) prophylaxis or disease. Patients received an oral (PO) regimen of sodium bicarbonate and acetazolamide to achieve a urine pH >7. This cohort was compared to a subsequent IV sodium bicarbonate control cohort. Multiple co-primary safety outcomes assessed the incidences of acute kidney injury and delayed methotrexate clearance as well as change in liver function tests. Secondary outcomes included time to urine pH, time to urine output, and length of stay.

Results: A total of 126 encounters were studied for the primary safety outcome. There was no difference between AKI incidence in patients receiving the PO alkalization regimen compared to patients receiving IV sodium bicarbonate (14.5% vs 9.3%, respectively, P=0.41). There was no difference in methotrexate clearance between the PO and IV groups (26.5% vs 37.2%, respectively, P=0.21). The use of PO alkalization regimen is estimated to have saved 2002 vials of IV sodium bicarbonate and was approximately US$226 less expensive per encounter.

Conclusions: This analysis supports the use of PO regimens to achieve urine alkalization necessary for safe administration of HDMTX during periods of IV sodium bicarbonate shortage. Further studies may determine optimal dosing strategies that decrease length of stay and ensure noninferiority of efficacy outcomes with PO regimens for urine alkalization with HDMTX.

Keywords: acute lymphoblastic leukemia; alkalization; chemotherapy administration; high-dose methotrexate; non-Hodgkin’s lymphoma; oral alkalization.

Published by Dove press | DOI: 10.2147/CMAR.S190084


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Abstract: Association between development of metabolic acidosis and improvement of urinary continence after ileal neobladder creation.

Purpose: Ileal neobladder construction is a common choice for orthotopic urinary diversion following radical cystectomy. We investigated risk factors for metabolic acidosis during the early recovery period.

Materials and methods: This study relied on retrospectively collected data on 345 patients who underwent inpatient rehabilitation after radical cystectomy and ileal neobladder construction for bladder cancer between January 2014 and March 2017. Acid-base status, use of sodium bicarbonate to correct metabolic acidosis and continence status were evaluated at the beginning and end of 3 weeks of inpatient rehabilitation. Multivariate logistic regression analysis was performed to identify risk factors associated with the development of metabolic acidosis.

Results: At the start of rehabilitation a median of 29 days after surgery (IQR 23-37) 200 patients (58.0%) had metabolic acidosis. During the inpatient rehabilitation period the need for oral sodium bicarbonate replacement due to acidosis increased significantly from 45.2% to 86.7% of patients (p <0.001) while urine loss measured by a 24-hour pad test decreased significantly from a median of 387 (IQR 98-918) to 88 gm (IQR 5-388, p <0.001). The median base excess was within the normal range (-1.2 mmol/l, IQR -2.4 - 0.0) at the end of inpatient rehabilitation. Decreased urinary leakage was identified as an independent risk factor for metabolic acidosis.Conclusions:The risk of metabolic acidosis after neobladder construction correlated with continuously improved continence in the early recovery period. Therefore, during this period the acid-base status should be assessed more frequently to identify metabolic acidosis.

Conclusion: The risk of metabolic acidosis after neobladder construction correlated with continuously improved continence in the early recovery period. Therefore, during this period the acid-base status should be assessed more frequently to identify metabolic acidosis.

Keywords: acidosis; cystectomy; rehabilitation; urinary bladder neoplasms; urinary diversion.

Published by American Urological Association | DOI: 10.1097/JU.0000000000000583


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